چرا سرطان پانکراس یکی از دشوارترین سرطان‌ها برای درمان است؟ پژوهشگران با بررسی نزدیک به نیم میلیون سلول سرطانی دریافته‌اند که سلول‌های این تومور می‌توانند میان وضعیت‌های ژنتیکی متفاوت جابه‌جا شوند و ویژگی‌های تهاجمی‌تری پیدا کنند. مهار یک ژن کلیدی در آزمایشگاه بخشی از این تغییرات را معکوس کرده است، اما اثربخشی این روش در بیماران هنوز مشخص نیست.
به گزارش سلامت نیوز به نقل از sciencedaily، دانشمندان سازوکار تازه‌ای را شناسایی کرده‌اند که به سرطان پانکراس امکان می‌دهد به‌طور مداوم ویژگی‌های ژنتیکی خود را تغییر دهد، تهاجمی‌تر شود، به سایر نقاط بدن گسترش یابد و در برابر درمان مقاومت کند. پژوهشگران با بررسی نزدیک به نیم میلیون سلول سرطانی، تغییرات ژنتیکی مرتبط با پیشرفت این بیماری را شناسایی کرده‌اند که می‌تواند مسیرهای تازه‌ای برای مقابله با یکی از مرگبارترین انواع سرطان بگشاید.
این مطالعه به سرپرستی پژوهشگران مرکز پزشکی دانشگاه نیویورک (NYU Langone Health) و مرکز سرطان پرلموتر انجام شده و بر سرطان مجرایی پانکراس، یکی از دشوارترین انواع سرطان برای درمان، تمرکز داشته است. بر اساس اطلاعات منتشرشده در این مطالعه، نزدیک به ۸۵ درصد بیماران مبتلا به این سرطان طی پنج سال پس از تشخیص جان خود را از دست می‌دهند.
اگرچه تاکنون بیش از شش ژن با این بیماری مرتبط شناخته شده‌اند، هنوز پرسش‌های بسیاری درباره نحوه شکل‌گیری و سازگاری سرطان پانکراس با شرایط جدید بی‌پاسخ مانده است. پژوهشگران به‌جای بررسی مجموعه‌های بزرگ سلولی، سلول‌های تومور را به‌صورت جداگانه بررسی کردند تا درک دقیق‌تری از تغییرات ژنتیکی سلول‌های سرطانی در طول پیشرفت بیماری به دست آورند.
سرطان پانکراس چگونه برای فرار از درمان تکامل پیدا می‌کند؟
پژوهشگران دریافتند که تومورهای پانکراس از جمعیت‌های متفاوتی از سلول‌های سرطانی تشکیل شده‌اند که «کلون» نامیده می‌شوند. هر کلون شامل سلول‌هایی با ویژگی‌های ژنتیکی مشابه است، اما رفتار این گروه‌ها می‌تواند تفاوت چشمگیری داشته باشد.
برخی کلون‌ها تغییراتی پیدا می‌کنند که به آنها امکان می‌دهد در برابر درمان‌های سرطان مقاومت کنند؛ در حالی که برخی دیگر توانایی بیشتری برای نفوذ به بافت‌های اطراف و گسترش به سایر نقاط بدن به دست می‌آورند.
این یافته‌ها نشان می‌دهند که توانایی سرطان برای بازآرایی مداوم مواد ژنتیکی خود، ممکن است نقش مهمی در مقاومت درمانی و متاستاز یا گسترش سرطان به اندام‌های دیگر داشته باشد.
در مطالعات پیشین، سلول‌های سرطان پانکراس معمولاً به دو گروه اصلی تقسیم می‌شدند: نوع کلاسیک که رفتار کم‌تهاجمی‌تری دارد و نوع بازال که تهاجمی‌تر است. با این حال، از آنجا که در مطالعات قبلی مجموعه بزرگی از سلول‌ها به‌طور هم‌زمان بررسی می‌شدند، دانشمندان نمی‌توانستند به‌طور کامل توضیح دهند که سلول‌های سرطانی چگونه از یک وضعیت به وضعیت دیگر تغییر می‌کنند.
یافته‌های جدید به روشن‌شدن این فرایند کمک می‌کنند. تغییرات ژنتیکی درون تومورها می‌توانند موجب شوند سلول‌های سرطانی میان این دو وضعیت جابه‌جا شوند؛ تغییری که ممکن است با پیشرفت بیماری، رفتار تومور را خطرناک‌تر کند.
شناسایی ژنی که می‌تواند سرطان پانکراس را کم‌تهاجمی‌تر کند
این مطالعه که نتایج آن در ۱۳ اکتبر در مجله علمی Nature Genetics منتشر شد، چندین تغییر ژنتیکی مرتبط با پیشرفت سرطان پانکراس را شناسایی کرد. یکی از یافته‌های مهم، به ژن MYC مربوط بود؛ ژنی که فعالیت آن در برخی از تهاجمی‌ترین جمعیت‌های سلول‌های سرطانی افزایش یافته بود.
پژوهشگران در آزمایش‌های تکمیلی، فعالیت ژن MYC را در سلول‌های تهاجمی سرطان پانکراس از نوع بازال مهار کردند. نتیجه قابل‌توجه بود: سلول‌ها به سمت وضعیت کلاسیک، یعنی نوع کم‌تهاجمی‌تر، تغییر کردند.
این تغییر همچنین باعث شد سلول‌های سرطانی بیشتر در معرض شناسایی توسط سلول‌های ایمنی قرار بگیرند. این یافته نشان می‌دهد که مهار MYC ممکن است به شناسایی و حمله مؤثرتر سیستم ایمنی به سلول‌های سرطانی کمک کند.
البته این نتایج در آزمایش‌های آزمایشگاهی به دست آمده‌اند و برای تعیین اثربخشی و ایمنی چنین رویکردی در بیماران، به پژوهش‌های بیشتری نیاز است.
دسپوینا کالفافاکاکو، پژوهشگر پسادکتری دانشکده پزشکی گروسمن دانشگاه نیویورک و پژوهشگر مرکز سرطان پرلموتر که سرپرستی این مطالعه را بر عهده داشته است، می‌گوید: «مطالعه ما دقیق‌ترین تصویر تاکنون از سرطان مجرایی پانکراس را ارائه می‌دهد و نشان می‌دهد که چگونه تغییرات ژنتیکی مداوم، تکامل تومور را در طول بیماری هدایت می‌کنند. این یافته‌ها حاکی از آن هستند که هدف قرار دادن سازوکارهای زیربنایی تکامل تومور، از جمله ژن MYC، ممکن است به مهار پیشرفت سریع سرطان کمک کند.»
آریستوتلیس تسیریگوس، استاد گروه‌های پزشکی و آسیب‌شناسی دانشکده پزشکی گروسمن و یکی از پژوهشگران ارشد این مطالعه، نیز می‌گوید: «پژوهش ما نشان می‌دهد که تحلیل کلونی در سطح تک‌سلولی، رویکرد مناسب‌تری برای درک سرطان‌های پیچیده‌ای مانند سرطان مجرایی پانکراس است؛ زیرا امکان ترسیم مسیر تکامل تومورها و سازگاری آنها را در مراحل مختلف پیشرفت بیماری فراهم می‌کند.»
او اضافه می‌کند که تنوع کلونی، انعطاف‌پذیری ژنتیکی سلول‌ها و تعامل آنها با محیط اطراف تومور، نقش مهمی در شکل‌گیری ویژگی‌های زیستی سرطان مجرایی پانکراس دارند.
چرا سرطان پانکراس می‌تواند از سیستم ایمنی فرار کند؟
این پژوهش سرنخ‌های مهمی درباره توانایی سرطان پانکراس برای پنهان ماندن از سیستم ایمنی نیز ارائه کرده است؛ ویژگی‌ای که ممکن است بخشی از پاسخ ضعیف این سرطان به ایمنی‌درمانی را توضیح دهد.
پژوهشگران دریافتند که فعالیت ژن TIGIT در برخی کلون‌های سلول‌های سرطانی افزایش یافته است. این ژن با سازوکارهای تنظیم پاسخ ایمنی ارتباط دارد و مسیرهای مرتبط با آن می‌توانند در فرار تومورها از شناسایی و حمله سیستم ایمنی نقش داشته باشند.
هم‌زمان، فعالیت ژن PD1 در این کلون‌ها کاهش یافته بود. این الگوی متفاوت فعالیت ژن‌ها ممکن است به درک بهتر علت محدودبودن اثربخشی برخی روش‌های ایمنی‌درمانی مبتنی بر مهار PD-1 در سرطان پانکراس کمک کند.
شناخت تفاوت میان جمعیت‌های سلولی تومور می‌تواند به دانشمندان کمک کند درمان‌هایی طراحی کنند که سازوکارهای مشخص مورد استفاده سلول‌های سرطانی برای فرار از حمله ایمنی را هدف قرار دهند.
تسیریگوس می‌گوید کارآزمایی‌های بالینی با هدف بررسی داروهای مهارکننده MYC یا TIGIT در سرطان پانکراس و سایر سرطان‌ها در حال انجام هستند. به گفته او، یافته‌های جدید بر ضرورت مطالعات گسترده‌تر درباره وضعیت‌های متفاوت سلول‌های سرطانی و امکان طراحی درمان‌های متناسب با این تفاوت‌ها تأکید می‌کنند.
بررسی نزدیک به نیم میلیون سلول، تنوع پنهان تومورها را آشکار کرد
برای بررسی چگونگی تغییر سرطان پانکراس در طول زمان، پژوهشگران فعالیت ژن‌ها را در ۴۴۳ هزار و ۴۵۱ سلول منفرد بررسی کردند. این سلول‌ها از ۶۲ تومور متعلق به ۵۶ زن و مرد مبتلا به سرطان مجرایی پانکراس جمع‌آوری شده بودند.
شش نفر از این بیماران نمونه‌های توموری خود را هم پیش از شیمی‌درمانی و هم پس از آن در اختیار پژوهشگران قرار داده بودند. این نمونه‌ها امکان بررسی تغییرات مرتبط با درمان را فراهم کردند.
برخلاف روش‌های متداول که تغییرات فعالیت ژن‌ها را در مجموعه‌های بزرگی از سلول‌ها اندازه‌گیری می‌کنند، در این پژوهش هر سلول به‌صورت جداگانه بررسی شد. این روش تصویری دقیق‌تر از جمعیت‌های مختلف سلولی موجود در یک تومور ارائه داد.
نتایج نشان داد هر تومور حدود دو تا ۱۱ کلون متمایز داشت که از ترکیب‌های متفاوتی از سلول‌های سرطانی کلاسیک و بازال تشکیل شده بودند.
پژوهشگران با ردیابی منشأ ژنتیکی این کلون‌ها و مقایسه الگوهای فعالیت ژن‌ها، ارتباط میان تفاوت در تعداد نسخه‌های DNA و انواع سلول‌های موجود در هر تومور را بررسی کردند.
این رویکرد به آنها امکان داد ژن‌هایی مانند MYC و TIGIT را که در مراحل مختلف پیشرفت سرطان فعالیت بیشتری داشتند، شناسایی کنند.
یافته‌ها درک دقیق‌تری از چگونگی تکامل تومورهای پانکراس، مقاومت آنها در برابر درمان و گسترش بیماری ارائه می‌دهند. همچنین نشان می‌دهند که مداخله در سازوکارهای ژنتیکی هدایت‌کننده این تغییرات ممکن است فرصت‌های تازه‌ای برای مقابله با این سرطان دشواردرمان فراهم کند.