خط سلامت: وقتی درباره آلزایمر صحبت می کنیم، معمولا دو نام بیشتر از بقیه شنیده می شوند: آمیلوئید و تاو. تجمع غیرطبیعی این پروتئین ها از ویژگی های مهم بیماری است، اما برای شناخت آلزایمر باید به سلول های دیگری هم توجه کنیم؛ سلول هایی که وظیفه مراقبت از محیط مغز و پاسخ به آسیب را بر عهده دارند.
به گزارش خط سلامت، یکی از مهمترین آنها میکروگلیا است؛ سلول ایمنی تخصصی دستگاه عصبی مرکزی که به شناسایی تغییرات محیط، جمع آوری بقایای سلولی و حفظ تعادل بافت عصبی کمک می کند.
میکروگلیا برای سلامت مغز ضروری است، اما پاسخ آن همیشه یک نتیجه ثابت ندارد. در بعضی شرایط می تواند محافظت کننده باشد و در شرایط دیگر، به آسیب سلول های عصبی کمک کند. همین موضوع پرسش مهمی ایجاد می کند: التهاب عصبی پیامد آلزایمر است یا در پیشرفت آن نقش دارد؟
شواهد نشان می دهند این رابطه می تواند دوطرفه باشد. تغییرات مرتبط با بیماری ممکن است پاسخ ایمنی را تحریک کنند و برخی پاسخ های ایمنی نیز ممکن است روند آسیب را تقویت کنند. با این حال، هنوز نمی توان التهاب را علت منفرد تمام موارد آلزایمر دانست.
مغز هم سیستم ایمنی دارد
در گذشته، مغز بیشتر به عنوان عضوی با دسترسی محدود سلول های ایمنی خون شناخته می شد. امروز می دانیم این محدودیت به معنای نبود دفاع ایمنی نیست. مغز سازوکارهای ایمنی تخصصی دارد و میکروگلیا یکی از اجزای اصلی آن است.
این سلول ها در حالت طبیعی نیز فعالانه محیط اطراف خود را بررسی می کنند. آنها می توانند بقایای سلول های آسیب دیده را جمع آوری کنند، به نشانه های خطر پاسخ دهند و در تنظیم ارتباط میان سلول های عصبی نقش داشته باشند.
بنابراین تصور اینکه میکروگلیا در حالت عادی خاموش است و فقط هنگام بیماری روشن می شود، دقیق نیست. موضوع اصلی، تغییر نوع و کیفیت فعالیت این سلول هاست؛ نه صرفا فعال یا غیرفعال بودن آنها.
آستروسیت ها، سلول های دیواره عروق و دیگر اجزای محیط عصبی نیز در پاسخ های دفاعی و التهابی مشارکت دارند. پس التهاب عصبی را نباید فقط به عملکرد یک نوع سلول محدود کرد.
وقتی آمیلوئید تجمع پیدا می کند، چه اتفاقی می افتد؟
تجمع غیرطبیعی آمیلوئید بتا می تواند محیط اطراف سلول های عصبی را تغییر دهد و با واکنش میکروگلیا همراه شود. بخشی از این واکنش ممکن است نقش محافظتی داشته باشد. میکروگلیا می تواند در جمع آوری بعضی شکل های آمیلوئید مشارکت کند یا اطراف پلاک ها تجمع یابد و به محدود شدن تماس مواد آسیب رسان با بافت اطراف کمک کند. در مدل های آزمایشی، پوشاندن و فشرده کردن پلاک ها توسط میکروگلیا با کاهش برخی آسیب های اطراف آنها همراه بوده است. این یافته ها نشان می دهند حضور سلول های ایمنی اطراف پلاک، لزوما نشانه آسیب رسان بودن آنها نیست.
با این حال، ظرفیت این سلول ها نامحدود نیست. مواجهه طولانی با تغییرات بیماری، افزایش سن و تفاوت های ژنتیکی و متابولیک می توانند پاسخ آنها را تغییر دهند. در چنین شرایطی، واکنش ایمنی ممکن است کارایی کافی برای مهار آسیب نداشته باشد یا خود به بخشی از مشکل تبدیل شود.
چگونه پاسخ محافظتی می تواند آسیب رسان شود؟
در بعضی شرایط، سلول های ایمنی و گلیال می توانند پیام رسان های التهابی و مولکول هایی آزاد کنند که در صورت تولید نامتناسب، برای محیط عصبی زیان آور باشند.
آسیب سلولی نیز پیام های تازه ای ایجاد می کند که ممکن است پاسخ ایمنی را بیشتر تحریک کنند. به این ترتیب، یک چرخه احتمالی شکل می گیرد: آسیب، پاسخ ایمنی را برمی انگیزد و بخشی از پاسخ نامتناسب، به آسیب بیشتر کمک می کند.
اما این توضیح نباید به یک قاعده ساده تبدیل شود که هر پاسخ کوتاه مدت مفید و هر پاسخ طولانی مدت مضر است. رفتار میکروگلیا به نوع محرک، مرحله بیماری، محل فعالیت و وضعیت زیستی سلول ها وابسته است. حتی در یک مغز ممکن است گروه های مختلف میکروگلیا پاسخ های متفاوتی داشته باشند.
میکروگلیا فقط با التهاب ارتباط ندارد
میکروگلیا در تنظیم سیناپس ها نیز نقش دارد. سیناپس محل ارتباط سلول های عصبی است و سلامت آن برای یادگیری و حافظه اهمیت دارد. در شرایط طبیعی، حذف بعضی ارتباط های غیرضروری بخشی از تنظیم شبکه های عصبی است. اما پژوهشگران بررسی می کنند که آیا در بیماری، این سازوکار می تواند به شکل نامناسب فعال شود و به از دست رفتن ارتباط های مفید بینجامد.
در یک پژوهش روی مدل های موشی آلزایمر، بخشی از دستگاه ایمنی به نام سامانه مکمل، در کنار میکروگلیا، در حذف زودهنگام سیناپس ها نقش داشت. مهار بعضی اجزای این مسیر، از میزان حذف سیناپس ها کاست. این نتیجه برای شناخت سازوکار بیماری مهم است، اما یافته در مدل حیوانی به تنهایی اثربخشی یک درمان را در انسان ثابت نمی کند. PMC
پس مسئله فقط تعداد نورون ها نیست. کیفیت ارتباط میان آنها و نحوه مراقبت سلول های پشتیبان از این ارتباط ها نیز اهمیت دارد.
میکروگلیا دوست مغز است یا دشمن آن؟
این تقسیم بندی برای توضیح ساده مفید است، اما از نظر علمی کافی نیست. میکروگلیا مجموعه ای از حالت ها و عملکردهای مختلف دارد و نمی توان همه آنها را در دو گروه خوب و بد قرار داد.
یک پاسخ ممکن است در یک مرحله به محدود شدن آسیب کمک کند، اما در مرحله دیگر همان فایده را نداشته باشد. حتی افزایش یک نشانگر فعالیت میکروگلیا به تنهایی مشخص نمی کند که پاسخ مشاهده شده محافظتی است یا آسیب رسان.
برای نمونه، یک مطالعه انسانی نشان داد بعضی نشانه های فعالیت میکروگلیا در افرادی که آسیب شناسی آلزایمر داشتند اما دچار دمانس نبودند، با تجمع کمتر تاو در پیگیری بعدی ارتباط داشت. این یافته مشاهده ای است، اما نشان می دهد افزایش فعالیت میکروگلیا را نمی توان همیشه معادل بدتر شدن بیماری دانست.
تاو چگونه با سیستم ایمنی مغز ارتباط پیدا می کند؟
تغییرات غیرطبیعی این پروتئین و گسترش آسیب شناسی مرتبط با آن، با اختلال عملکرد سلول های عصبی و افت شناختی ارتباط دارند.تاو، آمیلوئید و پاسخ های ایمنی در مسیرهایی جدا و مستقل عمل نمی کنند. تغییر در یکی از این بخش ها می تواند محیط فعالیت بخش های دیگر را تغییر دهد. آسیب مرتبط با تاو ممکن است واکنش سلول های گلیال را برانگیزد و بعضی پاسخ های گلیال نیز ممکن است بر مسیرهای مرتبط با تاو اثر بگذارند.
با این حال، ترتیب ساده ای مانند آمیلوئید، سپس التهاب، سپس آسیب نورونی و در پایان تاو، توصیف دقیقی از همه مراحل بیماری نیست. این فرآیندها می توانند هم پوشانی داشته باشند و بر یکدیگر اثر بگذارند.
آیا تغییرات ایمنی پیش از فراموشی آغاز می شوند؟
بعضی مطالعات زیستی و تصویربرداری، تغییرات مرتبط با سلول های ایمنی و گلیال را در افرادی شناسایی کرده اند که هنوز علائم آشکار دمانس نداشته اند. این موضوع با نگاه امروزی به آلزایمر هماهنگ است؛ بیماری ممکن است پیش از بروز اختلال محسوس در زندگی روزمره، تغییرات زیستی ایجاد کرده باشد.
اما نمی توان برای همه افراد زمان مشخصی تعیین کرد و گفت التهاب دقیقا چند سال پیش از فراموشی آغاز می شود. همچنین هر نشانگر گلیال، اندازه گیری مستقیم التهاب آسیب رسان نیست.باید میان مشاهده یک تغییر زیستی، شناخت عملکرد آن و اثبات نقش آن در ایجاد بیماری تفاوت گذاشت.
التهاب عصبی با التهاب عمومی بدن یکسان نیست
التهاب عصبی به مجموعه پاسخ های ایمنی و التهابی در دستگاه عصبی مرکزی اشاره دارد. این فرآیند می تواند با وضعیت عمومی بدن ارتباط داشته باشد، اما با التهاب اندازه گیری شده در خون یکسان نیست.برای مثال، بالا بودن یک نشانگر التهابی در آزمایش خون، به تنهایی وجود التهاب آسیب رسان در مغز یا ابتلا به آلزایمر را ثابت نمی کند. به همین ترتیب، نمی توان از روی یک آزمایش عمومی خون درباره وضعیت میکروگلیا نتیجه گیری کرد.
اصطلاح التهاب مغز در این مقاله نیز به معنای آن نیست که فرد لزوما عفونت مغزی یا التهاب حاد مغز دارد. منظور، پاسخ های سلولی و مولکولی مرتبط با محیط عصبی است.
عروق و سد خونی مغزی چه نقشی دارند؟
عروق مغز فقط مسیر رساندن خون نیستند. سلول های عروقی در کنار دیگر اجزای بافت، به تنظیم محیطی کمک می کنند که نورون ها برای فعالیت به آن نیاز دارند.
اختلال عروقی و تغییر عملکرد سد خونی مغزی ممکن است با پاسخ های ایمنی و التهابی ارتباط داشته باشند. از سوی دیگر، بعضی فرآیندهای التهابی نیز می توانند بر عملکرد عروق اثر بگذارند.
این ارتباط برای فهم دمانس مختلط اهمیت دارد؛ وضعیتی که در آن آسیب شناسی آلزایمر و آسیب های عروقی می توانند هم زمان حضور داشته باشند. بنابراین برای توضیح افت شناختی یک فرد، همیشه نمی توان فقط یک عامل را مسئول دانست.
ژن TREM2 چه چیزی به ما آموخته است؟
یکی از شواهد مهم درباره نقش زیست شناسی ایمنی در آلزایمر، از مطالعات ژنتیکی به دست آمده است.ژن TREM2 دستور ساخت پروتئینی را می دهد که روی سطح میکروگلیا قرار دارد و در پاسخ این سلول ها به محیط نقش دارد. بعضی گونه های نادر این ژن با افزایش خطر آلزایمر ارتباط دارند. پژوهش های ژنتیکی منتشر شده در نشریه پزشکی نیوانگلند، از جمله شواهد مهم این ارتباط بودند.
این یافته نشان می دهد عملکرد سلول های ایمنی مغز در زیست شناسی بیماری اهمیت دارد. اما داشتن ژن TREM2 به معنای بیماری نیست؛ این ژن در بدن نقش طبیعی دارد و موضوع پژوهش، بعضی تغییرات مشخص آن است. حتی وجود یک گونه ژنتیکی مرتبط با خطر نیز لزوما به معنای ابتلای قطعی نیست.
آیا می توان پاسخ میکروگلیا را تنظیم کرد؟
این پرسش یکی از موضوعات مهم پژوهشی است. هدف، صرفا خاموش کردن کامل سلول های ایمنی مغز نیست؛ زیرا چنین کاری می تواند عملکردهای ضروری آنها را نیز مختل کند.
پژوهشگران تلاش می کنند بفهمند کدام پاسخ ها، در چه مرحله ای و در کدام گروه از بیماران ممکن است مفید یا آسیب رسان باشند. سپس باید بررسی شود که آیا می توان یک مسیر مشخص را با حفظ عملکردهای محافظتی تغییر داد.
این مسیر پژوهشی پیچیده است. موفقیت یک مداخله در سلول یا حیوان، به معنای موفقیت درمانی در انسان نیست و برای نتیجه گیری به کارآزمایی بالینی نیاز دارد.
آیا داروی ضدالتهاب از آلزایمر پیشگیری می کند؟
از اهمیت التهاب عصبی نمی توان نتیجه گرفت که مصرف عمومی داروهای ضدالتهاب از آلزایمر جلوگیری می کند. کارآزمایی ADAPT و پیگیری آن، داروهایی مانند ناپروکسن و سلکوکسیب را برای پیشگیری از آلزایمر بررسی کردند، اما شواهد قابل اتکایی برای تجویز عمومی آنها با این هدف فراهم نشد. بنابراین مصرف خودسرانه این داروها برای پیشگیری از آلزایمر پشتوانه علمی ندارد.
هدف قرار دادن یک مسیر ایمنی مشخص در مغز، با مصرف یک داروی ضدالتهاب معمولی یکسان نیست. نوع دارو، محل اثر، زمان مداخله و وضعیت بیمار همگی در نتیجه اهمیت دارند.
آلزایمر یک شبکه از فرآیندهای مرتبط است
آمیلوئید، تاو، میکروگلیا، آستروسیت ها، عروق و سلول های عصبی در محیطی مشترک بر یکدیگر اثر می گذارند. به همین دلیل، التهاب عصبی را باید بخشی از شبکه بیماری دانست.
میکروگلیا می تواند به مراقبت از بافت، جمع آوری مواد و محدود کردن آسیب کمک کند. در بعضی شرایط نیز پاسخ نامتناسب یا ناکارآمد آن ممکن است به اختلال سیناپسی و آسیب عصبی دامن بزند. آسیب ایجاد شده نیز می تواند پاسخ ایمنی بیشتری برانگیزد و چرخه ای تقویت کننده شکل دهد.
بنابراین پاسخ دقیق به پرسش آغاز مقاله این است: تغییرات مرتبط با آلزایمر می توانند پاسخ ایمنی مغز را تغییر دهند و برخی پاسخ های ایمنی نیز ممکن است در پیشرفت آسیب نقش داشته باشند. اما این رابطه پیچیده، نه التهاب را علت واحد آلزایمر می کند و نه مصرف خودسرانه داروهای ضدالتهاب را توجیه می کند.