پژوهشگران دانشگاه استنفورد با مهار پروتئینی که با افزایش سن بیشتر می‌شود، موفق شدند غضروف ازدست‌رفته زانوی موش‌های مسن را بازسازی کنند و احتمال بروز آرتروز پس از آسیب زانو را کاهش دهند. واکنش امیدوارکننده نمونه‌های غضروف انسانی نیز این پرسش را مطرح کرده است که آیا در آینده می‌توان بدون تعویض مفصل، غضروف آسیب‌دیده را ترمیم کرد.
به گزارش سلامت نیوز به نقل از sciencedaily، پژوهشگران دانشگاه استنفورد روشی را شناسایی کرده‌اند که می‌تواند با مهار پروتئینی مرتبط با افزایش سن، سلول‌های غضروفی را به وضعیت جوان‌تری بازگرداند و به بازسازی غضروف آسیب‌دیده زانو کمک کند. این روش در موش‌های مسن نتایج چشمگیری داشته و در نمونه‌های غضروف انسانی نیز نشانه‌هایی از بازسازی بافت مشاهده شده است؛ یافته‌ای که می‌تواند در آینده مسیر تازه‌ای برای درمان آرتروز و کاهش نیاز به تعویض مفصل فراهم کند.
دانشمندان راهی برای بازسازی غضروف آسیب‌دیده زانو یافته‌اند که بر مهار پروتئینی به نام ۱۵-PGDH تمرکز دارد؛ پروتئینی که میزان آن با افزایش سن بیشتر می‌شود و در کاهش عملکرد بافت‌ها نقش دارد.
پژوهشگران با مهار این پروتئین توانستند غضروف ازدست‌رفته زانوی موش‌های مسن را تا حد زیادی بازسازی کنند. این روش همچنین در موش‌هایی که دچار آسیب‌هایی مشابه پارگی رباط صلیبی قدامی شده بودند، احتمال ابتلا به آرتروز را کاهش داد.
نتایج آزمایش روی نمونه‌های غضروف انسانی نیز امیدوارکننده بود. نمونه‌هایی که از بیماران مبتلا به آرتروز و در جریان جراحی تعویض کامل مفصل زانو برداشته شده بودند، پس از مواجهه با مهارکننده این پروتئین، نشانه‌هایی از تولید غضروف مفصلی جدید و عملکردی نشان دادند.
این یافته‌ها حاکی از آن است که غضروف آسیب‌دیده بر اثر افزایش سن یا آرتروز ممکن است ظرفیت بازسازی بیشتری از آنچه پیش‌تر تصور می‌شد، داشته باشد. بااین‌حال، هنوز مشخص نیست که این روش در بدن انسان نیز می‌تواند غضروف را به‌طور مؤثر بازسازی کند یا نیاز به جراحی تعویض مفصل زانو و لگن را کاهش دهد.
هدف‌گیری عامل تخریب غضروف در آرتروز
آرتروز یک بیماری تحلیل‌برنده مفاصل است که در آن غضروف به‌تدریج تخریب می‌شود. با نازک‌شدن این بافت محافظ، حرکت استخوان‌ها روی یکدیگر دشوارتر شده و درد، تورم و محدودیت حرکتی افزایش می‌یابد.
این بیماری حدود یک نفر از هر پنج بزرگسال در ایالات متحده را تحت تأثیر قرار می‌دهد و هزینه‌های مستقیم مراقبت‌های سلامت ناشی از آن سالانه حدود ۶۵ میلیارد دلار برآورد شده است.
درمان‌های کنونی عمدتاً بر کنترل درد و سایر علائم تمرکز دارند. در مراحل پیشرفته بیماری، ممکن است جراحی تعویض مفصل تنها گزینه باقی‌مانده باشد. در حال حاضر، دارویی که بتواند به‌طور قابل‌اعتماد روند اصلی تخریب غضروف در آرتروز را متوقف یا معکوس کند، در دسترس نیست.
پژوهشگران دانشگاه استنفورد در این مطالعه به‌جای تمرکز بر تسکین علائم، پروتئینی به نام ۱۵-PGDH را بررسی کردند. آن‌ها این پروتئین را در گروهی از آنزیم‌ها قرار می‌دهند که با افزایش سن بیشتر می‌شوند و به کاهش تدریجی عملکرد بافت‌های بدن کمک می‌کنند. پژوهشگران به این دسته از آنزیم‌ها اصطلاح «ژروآنزیم» (Gerozyme) داده‌اند.
مطالعات پیشین همین گروه نشان داده بود که ۱۵-PGDH در فرایندهای مرتبط با پیری در بافت‌های مختلف نقش دارد. مهار این پروتئین با استفاده از یک مولکول کوچک، در موش‌های مسن باعث افزایش توده عضلانی و بهبود استقامت شده بود. در مقابل، افزایش فعالیت این پروتئین در موش‌های جوان، به کوچک‌شدن و تضعیف عضلات آن‌ها منجر شد.
این پروتئین همچنین با فرایندهای بازسازی استخوان، اعصاب و سلول‌های خونی ارتباط دارد.
در بسیاری از بافت‌های بدن، ترمیم به کمک سلول‌های بنیادی اختصاصی انجام می‌شود؛ سلول‌هایی که تکثیر می‌شوند و به سلول‌های تخصص‌یافته تبدیل می‌شوند. اما غضروف رفتار متفاوتی نشان داد.
در این بافت، به نظر می‌رسد سلول‌های غضروفی موجود، موسوم به کندروسیت‌ها، بدون نیاز به سلول‌های بنیادی، الگوی فعالیت ژن‌های خود را تغییر می‌دهند و به وضعیت زیستی جوان‌تری بازمی‌گردند.
هلن بلو، استاد میکروب‌شناسی و ایمنی‌شناسی دانشگاه استنفورد، در این باره گفت: «این روش جدیدی برای بازسازی بافت بالغ است و ظرفیت بالینی قابل‌توجهی برای درمان آرتروز ناشی از افزایش سن یا آسیب دارد. ما به‌دنبال سلول‌های بنیادی بودیم، اما مشخص شد که این سلول‌ها در فرایند بازسازی نقش ندارند. این موضوع بسیار هیجان‌انگیز است.»
بلو مدیر آزمایشگاه زیست‌شناسی سلول‌های بنیادی باکستر در دانشگاه استنفورد است. او و نیدی بوتانی، دانشیار جراحی ارتوپدی، از پژوهشگران ارشد این مطالعه هستند. نتایج این پژوهش در مجله علمی «ساینس» (Science) منتشر شده است.
بازسازی چشمگیر غضروف در موش‌های مسن
نیدی بوتانی با اشاره به نیاز درمانی گسترده در این حوزه گفت میلیون‌ها نفر با افزایش سن دچار درد و تورم مفاصل می‌شوند و تاکنون دارویی که مستقیماً عامل اصلی ازدست‌رفتن غضروف را هدف قرار دهد، در دسترس نبوده است.
به گفته او، مهارکننده این ژروآنزیم توانسته است بازسازی قابل‌توجهی در غضروف ایجاد کند؛ اثری که از نظر پژوهشگران، از نتایج گزارش‌شده برای بسیاری از داروها و مداخلات دیگر فراتر بوده است.
غضروف در بدن انسان انواع مختلفی دارد که هرکدام وظیفه متفاوتی بر عهده دارند. غضروف الاستیک بافتی نرم و انعطاف‌پذیر است که در ساختارهایی مانند گوش خارجی وجود دارد. غضروف فیبرو یا رشته‌ای استحکام بیشتری دارد و در مناطقی مانند دیسک‌های بین‌مهره‌ای به تحمل نیرو کمک می‌کند.
نوع سوم، غضروف هیالین است؛ بافتی صاف و لغزنده که امکان حرکت استخوان‌ها روی یکدیگر را با اصطکاک اندک فراهم می‌کند. غضروف مفصلی از همین نوع است و در مفاصلی مانند زانو، لگن، شانه و مچ پا وجود دارد.
غضروف مفصلی یکی از مهم‌ترین بافت‌هایی است که در اثر آرتروز آسیب می‌بیند.
افزایش سن، آسیب‌های مفصلی و چاقی می‌توانند در بروز یا پیشرفت این بیماری نقش داشته باشند. در جریان آرتروز، کندروسیت‌ها شروع به تولید مولکول‌های التهابی می‌کنند و هم‌زمان کلاژن را تجزیه می‌کنند. کلاژن پروتئینی ساختاری است که بخش مهمی از استحکام غضروف را تأمین می‌کند.
با کاهش کلاژن، غضروف نازک‌تر و نرم‌تر می‌شود. التهاب نیز درد و تورم را تشدید می‌کند و در نهایت، حرکت طبیعی مفصل مختل می‌شود.
یکی از چالش‌های اصلی درمان آرتروز این است که غضروف مفصلی به‌طور طبیعی توان محدودی برای ترمیم خود دارد. اگرچه پژوهشگران سلول‌های بنیادی یا پیش‌ساز قادر به تشکیل غضروف را در استخوان شناسایی کرده‌اند، تاکنون شناسایی جمعیت مشابهی از سلول‌ها در خود غضروف مفصلی با موفقیت همراه نبوده است.
پروتئین مرتبط با پیری چگونه هدف قرار گرفت؟
پژوهش‌های پیشین آزمایشگاه بلو نشان داده بود که مولکولی به نام پروستاگلاندین E2 در عملکرد سلول‌های بنیادی عضلانی اهمیت دارد. پروتئین ۱۵-PGDH این مولکول را تجزیه می‌کند.
مهار ۱۵-PGDH یا افزایش سطح پروستاگلاندین E2 پیش‌تر با بهبود بازسازی عضلات، اعصاب، استخوان، روده بزرگ، کبد و سلول‌های خونی در موش‌ها مرتبط دانسته شده بود.
این یافته‌ها پژوهشگران را به این پرسش رساند که آیا همین مسیر زیستی می‌تواند در تخریب غضروف ناشی از افزایش سن یا آسیب نیز نقش داشته باشد.
برای بررسی این موضوع، میزان پروتئین ۱۵-PGDH در غضروف زانوی موش‌های جوان و مسن مقایسه شد. نتایج نشان داد که مقدار این پروتئین با افزایش سن تقریباً دو برابر می‌شود.
سپس به موش‌های مسن دارویی حاوی یک مولکول کوچک داده شد که برای مهار ۱۵-PGDH طراحی شده بود. در یکی از آزمایش‌ها، دارو به حفره شکمی تزریق شد تا در سراسر بدن اثر بگذارد. در آزمایش دیگر، دارو مستقیماً به مفصل زانو تزریق شد.
هر دو روش نتایج قابل‌توجهی داشتند.
غضروف زانوی موش‌های مسن پیش از درمان در مقایسه با موش‌های جوان، نازک‌تر و کم‌کارکردتر بود. اما پس از درمان، ضخامت غضروف در سطح مفصل افزایش یافت.
نکته مهم این بود که بافت بازسازی‌شده از نوع غضروف هیالین بود؛ همان نوع غضروف صاف و تخصص‌یافته‌ای که برای حرکت سالم مفاصل ضروری است، نه غضروف رشته‌ای که ویژگی‌های مکانیکی متفاوتی دارد.
بوتانی گفت بازسازی غضروف تا این اندازه در موش‌های مسن، حتی برای خود پژوهشگران نیز غیرمنتظره بوده است.
کاهش احتمال آرتروز پس از آسیب رباط صلیبی
پژوهشگران همچنین بررسی کردند که آیا مهار ۱۵-PGDH می‌تواند پس از آسیب‌های شدید زانو از بروز آرتروز جلوگیری کند یا خیر.
پارگی رباط صلیبی قدامی یا ACL یکی از آسیب‌های رایج در ورزش‌هایی مانند فوتبال، بسکتبال و اسکی است؛ ورزش‌هایی که در آن‌ها تغییر ناگهانی جهت حرکت، توقف سریع و پرش فشار زیادی به زانو وارد می‌کند.
جراحی می‌تواند رباط آسیب‌دیده را ترمیم کند، اما درمان آسیب اولیه لزوماً مانع تخریب طولانی‌مدت مفصل نمی‌شود. برآوردهای مورد استناد این پژوهش نشان می‌دهد حدود ۵۰ درصد از افرادی که چنین آسیبی را تجربه می‌کنند، طی حدود ۱۵ سال به آرتروز مفصل آسیب‌دیده مبتلا می‌شوند.
در آزمایش‌های حیوانی، پژوهشگران پس از ایجاد آسیب، مهارکننده ۱۵-PGDH را به مدت چهار هفته و هفته‌ای دو بار به موش‌ها دادند.
این درمان احتمال بروز آرتروز را به میزان چشمگیری کاهش داد.
در موش‌هایی که داروی کنترل دریافت کرده بودند، میزان ۱۵-PGDH پس از آسیب به حدود دو برابر سطح مشاهده‌شده در موش‌های بدون آسیب رسید و نشانه‌های آرتروز در مدت چهار هفته ظاهر شد.
در مقابل، موش‌های درمان‌شده حرکت طبیعی‌تری داشتند و هنگام راه‌رفتن وزن بیشتری را روی پنجه پای مربوط به اندام آسیب‌دیده قرار می‌دادند؛ موضوعی که با بهبود عملکرد اندام سازگار بود.
هلن بلو در توضیح این نتایج گفت پروستاگلاندین E2 معمولاً با التهاب و درد مرتبط دانسته می‌شود، اما این پژوهش نشان می‌دهد افزایش اندک آن در محدوده طبیعی زیستی می‌تواند به بازسازی بافت کمک کند.
بازگشت سلول‌های غضروفی به وضعیت جوان‌تر
برای درک بهتر سازوکار این اثر، پژوهشگران سلول‌های غضروفی موش‌های جوان و مسن را بررسی کردند.
در سلول‌های غضروفی مسن، فعالیت ژن‌های مرتبط با التهاب و تبدیل نامطلوب غضروف هیالین به بافت استخوانی افزایش یافته بود. در مقابل، فعالیت ژن‌هایی که در شکل‌گیری طبیعی غضروف نقش دارند، کاهش یافته بود.
درمان با مهارکننده ۱۵-PGDH این الگو را تغییر داد.
سهم یکی از جمعیت‌های سلولی مسن که ۱۵-PGDH تولید می‌کردند و ژن‌های مرتبط با تخریب غضروف را بیان می‌کردند، از ۸ درصد به ۳ درصد کاهش یافت.
جمعیت دیگری از سلول‌ها که این پروتئین را تولید نمی‌کردند، اما ژن‌های مرتبط با تشکیل غضروف رشته‌ای را بیان می‌کردند، از ۱۶ درصد به ۸ درصد رسید.
در مقابل، سهم جمعیتی از سلول‌ها که با تشکیل غضروف هیالین و حفظ ماتریکس خارج‌سلولی مرتبط بودند، از ۲۲ درصد به ۴۲ درصد افزایش یافت.
ماتریکس خارج‌سلولی شبکه‌ای از پروتئین‌ها و مولکول‌های دیگر است که سلول‌ها را احاطه می‌کند و به بافت استحکام می‌دهد. این ساختار در غضروف اهمیت ویژه‌ای دارد، زیرا به بافت کمک می‌کند فشارهای مکانیکی را تحمل کند و سطح صاف موردنیاز برای حرکت مفصل را حفظ کند.
در مجموع، نتایج نشان داد که درمان می‌تواند الگوی فعالیت ژن‌ها را در سلول‌های غضروفی موجود تغییر دهد و بافت را به سمت وضعیتی جوان‌تر و مناسب‌تر برای حفظ عملکرد مفصل سوق دهد؛ بدون آنکه به جذب سلول‌های بنیادی یا پیش‌ساز نیاز باشد.
واکنش امیدوارکننده غضروف انسانی
در مرحله بعد، پژوهشگران نمونه‌های غضروف افرادی را بررسی کردند که به آرتروز مبتلا بودند و تحت جراحی تعویض کامل مفصل زانو قرار می‌گرفتند.
پس از یک هفته مواجهه با مهارکننده ۱۵-PGDH، تعداد کندروسیت‌های بیان‌کننده این پروتئین در نمونه‌های انسانی کاهش یافت. همچنین فعالیت ژن‌های مرتبط با تخریب غضروف و تشکیل غضروف رشته‌ای در مقایسه با نمونه‌های درمان‌نشده کمتر شد.
مهم‌تر از همه، نمونه‌های انسانی نشانه‌هایی از بازسازی غضروف مفصلی نشان دادند.
بوتانی گفت این سازوکار دیدگاه پژوهشگران را درباره نحوه بازسازی بافت تغییر داده است. به گفته او، به نظر می‌رسد شمار زیادی از سلول‌های موجود در غضروف قادرند الگوی فعالیت ژن‌های خود را تغییر دهند و به سمت بازسازی حرکت کنند؛ موضوعی که می‌تواند در آینده از نظر بالینی اهمیت زیادی داشته باشد.
با وجود این، آزمایش روی نمونه‌های خارج‌شده از بدن با اثبات اثربخشی درمان در بدن انسان تفاوت دارد. نتایج فعلی هنوز نشان نمی‌دهد که این روش می‌تواند در بیماران، غضروف ازدست‌رفته را به‌طور مؤثر بازسازی کند یا از پیشرفت آرتروز جلوگیری کند.
برای پاسخ به این پرسش‌ها، انجام کارآزمایی‌های بالینی اختصاصی درباره بازسازی غضروف ضروری است تا ایمنی و اثربخشی روش در انسان مشخص شود.
یک مهارکننده خوراکی ۱۵-PGDH پیش‌تر برای بررسی درمان ضعف عضلانی مرتبط با افزایش سن وارد مراحل آزمایش بالینی شده است.
بلو با اشاره به نتایج مراحل نخست این آزمایش‌ها گفت کارآزمایی‌های فاز یک این مهارکننده برای ضعف عضلانی، ایمنی و فعالیت زیستی آن را در داوطلبان سالم نشان داده‌اند. به گفته او، پژوهشگران امیدوارند به‌زودی مطالعه مشابهی برای بررسی